霸屏的国产阿尔茨海默病新药啥时候上市？为啥广受质疑？要不要吃？

导读：药毕竟不是保健品，看看这些问题是什么、能不能解决，再来决定要不要吃也不晚。
　　“老年痴呆症”又刷屏了。
　　不过这次似乎是个好消息，刚刚过去的周末，因为国家药监局“有条件批准轻度至中度阿尔茨海默病药物甘露特钠胶囊上市”，满屏的“苏大强有救了”、“记忆的橡皮擦不再擦了”充斥在各类报道中。
　　
　　患阿尔茨海默病的苏大强，电视剧《都挺好》截图
　　对此，老百姓关心的问题大多是“什么时候能上市？”“哪里能买到？”“价格怎么定？”“能不能进医保？”
　　一片锣鼓喧天的隔壁是医药界的“冷静”。
　　业内对于这个号称“填补了这一领域17年无新药上市的空白”的国产新药甘露特钠胶囊（GV-971，商品名“九期一”）质疑重重，包括对其临床试验设计、原理和机制、试验数据、绿谷历史产品等问题。
　　药毕竟不是保健品，看看这些问题是什么、能不能解决，再来决定要不要吃也不晚。
　　这个药到底是什么？
　　根据国家药监局公告：这个药“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。该药是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。”
　　同时，“国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。”
　　“海藻提取物”和“低分子酸性寡糖化合物”是什么？
　　“也就是说这个药的核心成分是从海藻中提取出来的，不是单一组分，是一个天然提取物。一般化学药物主要起作用的活性成分是非常明确的。”一位业内研发此类药物的科学家在接受21新健康采访时解释，“九期一是一个混合物，成分比较复杂。所以它在生产时可能会遇到质量控制方面的问题：如何保证每一批次的成分稳定？不同批次之间的一致性是有难度的。”
　　上述国家药监局的批件中也提到，要求申请人完善其分析方法，“也反映出这个药的分析技术可能还不够成熟，这可能给质量控制带来困难。”
　　
　　图源：中国科学院上海药物研究所官网
　　这个药的研究者是谁？根据绿谷和中科院上海药物研究所公告，“九期一是由中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队，坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。”
　　对于老百姓们最关心的如何“吃药”问题，11月3日，上海市政府针对此药物获批举办了新闻发布会。
　　上海绿谷制药有限公司董事长吕松涛表示，绿谷准备在11月7号投产第一批药，在12月25号左右，会把药物铺到全国，也就是在国内医院、药房等渠道中，能够让患者买到并用上这款新药。产能方面，绿谷第一条生产线的原料生产能力可以满足一年200万人的需求量，制剂目前可以满足一年50万人的用量。为了继续扩大产能，正在建设专门车间，以最大化满足患者需求。九期一在上市申请过程中，国家及上海市的社保部门都给予了很大关注，吕松涛相信该药进入国家医保目录应该说没有悬念，唯一的悬念就是时间问题。
　　
　　图源：中国科学院上海药物研究所官网
　　质疑焦点：临床试验
　　业界对于九期一的质疑大多针对临床试验的设计、数据和疗效。“关键是九期一的临床数据不充分。”上述研发人员认为。
　　根据绿谷新闻通稿：共有1199例受试者参加了该药物的1、2、3期临床试验研究。其中3期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织，在全国34家三级甲等医院开展，共完成了818例受试者的服药观察。整个临床试验由新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理。
　　为期36周的3期临床研究结果表明，九期一可明显改善轻、中度阿尔茨海默病患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，主要疗效指标认知功能改善显着，认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分（p<0.0001）。九期一对患者的认知功能具有起效快、呈持续稳健改善的特点，且安全性好，不良事件发生率与安慰剂组相当。
　　网上流传较广的是该药研发团队此前在一个会议上分享的成果PPT：
　　
　　来看上述临床试验几个饱受争议的点：
　　一是临床试验设计。“九期一至少跟目前国际上公司做的设计是完全不一样的。它既是对症治疗也是对因治疗。所谓对因治疗，目的是真正改变疾病进程，比如延缓疾病发展或者阻止、逆转，但是目前在阿尔茨海默领域，一般没人敢提逆转。”
　　新闻通稿中，九期一3期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授表示：“阿尔茨海默病目前的药物治疗还是对症治疗，且可供选用的药物不多，不能延缓或阻止病程进展。基于九期一?的新作用机制和独特的临床疗效特征，相信该药能够为阿尔茨海默病治疗提供新方案。”
　　九期一3期临床主要牵头研究者、北京协和医院神经科专家张振馨教授表示：“我从事老年痴呆研究50年，参与了多个药物的国际多中心研究，始终没有找到对阿尔茨海默病令人满意的治疗药物，九期一?36周的临床试验结果令人振奋，终于让我们看到了希望和曙光，我为全球患者和家属感到由衷的高兴。”
　　上述研发人员认为，现在国外不少临床实验中的受试者中有相当一部分已经在使用标准疗法，比如多奈哌齐和美金刚（均为已获批多年药物）。而九期一的入组患者看起来是“没有用基础标准治疗的。如果病人已经在用其他药物治疗了，再用九期一，与安慰剂组的差别是否有那么大也不好说。”
　　二是效果。九期一3期临床做了36周，达到了“改善认知”的效果，“国外的临床试验一般至少在18个月以上。”
　　另一个令人困惑和让大多数人质疑的数据来源于24~36周的关键时间段，安慰组的患者突然恶化，差值一下子扩大到2.54。也就是说，用九期一和不用的患者疗效出现了显着差异。这也是上述新闻通稿中提到的认知功能量表（ADAS-Cog）评分改善2.54分。
　　“但实际上，此前多奈哌齐的临床试验中，六个月的数据评分就能达到三分或四分以上。也就是说，九期一的治疗效果或许并没有比已有药物更好。假如它的临床试验跟现有药物做头对头比较，证明它比现有上市药物更好，那更容易得到国内外同行认可，未来的市场也会大很多。”
　　不过据绿谷方面称，“已做好生产、销售的各项准备，药品将在年内投放市场。同时，绿谷将启动九期一?上市后研究和真实世界研究，并正在积极推进国际多中心临床研究项目，期望早日惠及全球患者。”
　　三是该药物颇为“玄妙”的研发机制。据绿谷的新闻通稿：该药主要发明人、中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员介绍，临床前作用机制表明，九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制，为深度理解九期一?临床疗效提供了重要科学依据。
　　
　　图源：中国科学院上海药物研究所官网
　　对于通过肠道菌群来减少中枢炎症进而改善认知这种机制，“可能大多数做神经科学研究的人还是心存疑问的。”一位业内研发人员对21新健康表示，“不是说它一定没有这种可能性，但目前九期一所展示出来的东西和数据是远远不够的，在该药的临床上也没有使用相关生物标记物或者获得相关数据。不仅仅是神经性疾病，肠道菌群在其他疾病里到底怎么起作用？多大程度上会影响到疾病的发生发展或者预防？现在依然不是很清楚。”
　　根据绿谷官网，今年9月6日，Cell Research（《细胞研究》）上在线发表了耿美玉研究团队的研究论文，揭示了GV-971的作用机理，该研究成果还荣登Cell Research的10月刊封面。
　　
　　图源：Cell Research官网
　　据公开资料，Cell Research是每月经同行评审的细胞生物学科学杂志。由中国科学院主管、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所主办、中国科学院上海生命科学信息中心承办；为中科院、国家自然科学基金委重点支持期刊。2006年担任主编的裴钢院士从国际知名科技期刊引进李党生博士担任编辑工作，并于2006年启动了与国际着名出版集团自然出版集团（NPG）的合作。
　　国内超国外了吗？
　　阿尔茨海默症的药物研发在全球制药研发届大名鼎鼎，最大的原因大概是它是制药研发史上失败率最高的疾病药物。
　　阿尔茨海默症即Alzheimer's disease，简称AD，是最常见的神经退行性疾病，因大脑逐渐退化而引起记忆、日常功能减退和行为障碍问题，俗称“老年痴呆”。痴呆症患者有多种类型，阿尔茨海默病占比最大，约占所有病例的60-70%。比如频频见诸于报端的老年人迷路走失，这类记忆减退、障碍是AD患者最典型的症状之一。
　　阿尔茨海默症是一种至今无法治愈的疾病，也是全球药物研发史上成功率最低的领域。
　　截至目前，美国FDA批准治疗阿尔茨海默病的药物共有五个，包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和卡巴拉汀等。但自2003年美金刚获批上市后，真正意义上的新药至今没有再出现，研发失败率高达几乎百分百。
　　阿尔茨海默病是大小药企们临床试验的大型“坟场”，对于患者来说，更是面临着“无药可治”的境地。由于阿尔茨海默病的发病原因和机制至今尚未明确，现有药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的方法，也没有有效减缓疾病进程的药物。
　　十天前，美国生物制药公司渤健（Biogen）及其合作伙伴卫材（Eisai）宣布，在与美国食品和药物管理局（FDA）磋商后，他们计划在2020年初向FDA提交aducanumab（早期阿尔茨海默氏症治疗药物）的《生物制剂许可证申请》（BLA），并将继续与包括欧洲和日本在内的国际市场监管机构进行对话。
　　消息一出，业界震惊，因为此前这已经是一项被判“死刑”的临床试验。今年3月21日，渤健宣布终止阿尔茨海默症药物aducanumab两项代号分别为ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，因为独立委员会评估其很可能难以达到预期疗效。
　　今年1月30日，罗氏宣布终止crenezumab治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。其作出此决定，同样是因为独立数据监测委员会对于其疗效的担忧。
　　2018年6月，阿尔茨海默研发领域的老大哥礼来和阿斯利康宣布终止了治疗阿尔茨海默病的全球III期临床试验项目lanabecestat（BACE抑制剂），这是继默沙东宣布终止其III期项目verubecestat、强生宣布终止BACE抑制剂atabecestat 的II/III期项目后，又一个倒在阿尔茨海默病研发战场上的巨头。
　　同时，lanabecestat也是礼来在2016年底solanezumab（Aβ抑制剂）III期失败之后，又一次折戟在III期临床的阿尔茨海默病项目。
　　可以说，“老年痴呆”的研发天空一片阴霾，是跨国药企们折戟的大型战场。几百亿的资金不断扔进“水里”，却毫无回应。
　　但这是一个只要成功，就可以横扫市场的“重磅炸弹”，年销售额至少十亿美金起步。长期以来，阿尔茨海默氏症药物一直被认为是生物制药研发中最大的蛋糕，具有数十亿美元的潜力。如果渤健可以说服监管机构，他们将完成行业历史上最戏剧性的转变。
　　也因此，各国药物机构都面临着一定的压力，这不仅是一种市场巨大的药物，也是一种“政治正确”的药物。
　　根据渤健公告，之前宣布失败的两个全球III期临床试验分别是EMERGE（1638例患者）和ENGAGE（1647例患者），是多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究试验，旨在评估aducanumab的疗效和安全性。这项研究的主要目的是评估每月剂量的aducanumab与安慰剂相比，在减少认知和功能障碍方面的功效。
　　此次重新申请的理由是，虽然此前失败了，但是渤健表示“针对更大数据、更大剂量的新分析表明，EMERGE III期研究达到了其主要终点，有显着的临床效果。且另一个试验ENGAGE III期研究中一部分患者接受了高剂量后的结果支持了EMERGE的发现。”
　　在3月份决定终止试验时，渤健的主要分析数据是截至2018年12月26日的可用数据，共涉及1748例有机会完成18个月研究期的患者。但之后产生了更大数据集，其中包括3285名患者，其中2066名患者有机会完成整个18个月的治疗。　
　　对于渤健的“起死回生”，FDA会不会批准其上市还是未知数。“这里面肯定还是有一些不确定性的，类似失败的临床试验再申请这样的操作，在我印象中是没有的。”10月23日，北坡生物科技有限公司创始人李文凯在接受21新健康采访时表示，同意递交新药申请的原因可能有几方面原因。
　　“一是最近几年FDA放松了一些药品审批的要求，尤其是像AD这样很长时间没有新药的疾病，面临整个社会面临巨大压力；二是制药公司也在唿吁FDA调整审批要求，因为大家烧了这么多钱，到目前为止还没有真正的有效药物；三是AD这个病本身给美国社会造成了很大的负担；另外在美国患者组织是很有影响力的，美国社会对于阿尔兹海默症的认知度非常高，美国也有国家性阿尔兹海默症法案，在奥巴马时期通过。所以不管从政策、舆论还是民意方面，都有比较大的推力，希望能够让有可能改变疾病进程的或者有一定治疗效果的药物能够早点上市。”（2.1.世.纪.经.济.报.道）

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